"How to Die Alone" følger Mel, en flad, fed, sort lufthavnsmedarbejder i JFK-lufthavnen, der aldrig har været forelsket og har glemt, hvordan man drømmer, indtil en tilfældig nærdødsoplevelse sender hende ud på en rejse for endelig at få luft under vingerne og begynde at leve for enhver pris.